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Forschung

Energiehomöostase ist das Konzept, das wir brauchen, um die Nahrungsaufnahme mit dem Energieverbrauch zu vereinbaren. Wir nutzen die tägliche Energieaktivität, aber auch den Grundumsatz (die Energie, die benötigt wird, um den Körper im Ruhezustand zu halten) und die thermische Wirkung von Nahrung (die Energie, die benötigt wird, um Nahrung zu verstoffwechseln und ihre Nährstoffe und Energie verfügbar zu machen) (siehe Abbildung 1).



Wenn dieses System aus dem Gleichgewicht gerät, folgen verschiedene Stoffwechselkrankheiten, die zusammen eine enorme gesellschaftliche Belastung darstellen. Adipositas folgt aus einem erhöhten Hungertrieb, während Appetitlosigkeit zu Anorexie und Krebs-Kachexie führt. Jeder von diesen ist komorbid mit einer Vielzahl von anderen Bedingungen, vor allem Typ-2-Diabetes mit Fettleibigkeit, aber reproduktive Probleme sind auch komorbid mit beiden Enden der Skala - Fettleibigkeit sowie Anorexie. Daher ist eine gute Balance zwischen Nahrungsaufnahme und -ausgaben entscheidend.

Man könnte postulieren, dass Essen zu wenig oder zu viel ist weitgehend eine kulturelle und verhaltensbedingte Belastung - zu viel kalorienreiche Nahrung, zu wenig Bewegung, ob aufgrund von Arbeitszeiten oder verringertes Interesse; und diese haben zweifellos große Auswirkungen. Unsere Genetik hat jedoch einen überraschend großen Einfluss darauf, wie wir unsere Energieaufnahme ausgleichen. Eine aktuelle Schätzung von Sir Stephen O'Rahilly lautet, dass "die Genetik die meisten (wahrscheinlich etwa 65%) der Gewichtsschwankungen zwischen Individuen erklärt" (Speakman und O'Rahilly 2012). Der erste Blick darauf, welche Gene diesen Effekten zugrunde liegen, stammt aus Mauszuchtexperimenten der Jackson Laboratories in den sechziger Jahren. Mehrere monogene Mausstämme zeigten Adipositas, aber auch Komorbiditäten wie Diabetes, und diese wurden treffend als 1) fettleibig, 2) diabetisch, 3) Agouti (hat auch einen Fellfarbenphänotyp), 4) Fett und 5) tubby Mäuse (Naggert et al., 1997). Die Gene, die diese Phänotypen verursachen, wurden in den neunziger Jahren gefunden und die Forschung auf diesem Gebiet ist seitdem explodiert. Einfach ausgedrückt, das Hormon Leptin wird im Fettgewebe im Verhältnis zur Fettmasse produziert und signalisiert über AgRP- und POMC-Neuronen Melanocortin-Neuronen, dass genügend Energie in der Peripherie vorhanden ist. Wenn wir fasten, sinken die Leptinspiegel (von griech. Leptos - dünn) und dies wird durch die Melanocortinneuronen im Hypothalamus des Gehirns in Hunger übersetzt. Mäuse, die zum Beispiel kein Leptin haben (der übergewichtige Mausstamm) sind zutiefst hyperphagisch, weil das Gehirn ständig denkt, dass das Tier verhungert! Folglich sind diese Tiere stark adipös, wobei mehr als die Hälfte ihres Körperfettes Fettgewebe enthält. Die Verabreichung von Leptin korrigiert die schwere Fettleibigkeit sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen. In einer erstaunlichen Studie fand Sadaf Farooqi, dass ein Mädchen gefunden wurde, das im Alter von 4 Monaten übermäßig zugenommen hatte und ständig hungrig war. Die Behandlung mit Leptin kurierte die Fettleibigkeit (Farooqi et al. 1999). Während dieser besondere Zustand äußerst selten ist, sind die Kerngene, die an der Homöostase der Maus beteiligt sind, für Menschen konserviert und spielen bei Menschen ähnliche Rollen.

Aber diese Gene sind nicht nur bei Säugetieren, sondern bei allen Wirbeltieren konserviert. Ich arbeite an der Energie-Homöostase im Zebrafisch. Der Zebrafisch ist ein Organismus, dessen frühe Entwicklung in den letzten Jahrzehnten intensiv untersucht wurde. Das Genom wurde sequenziert und Labore auf der ganzen Welt haben zu einer beeindruckenden Toolbox beigetragen, um die Zebrafischbiologie zu untersuchen. Wir haben mehrere Mutantenlinien in Leptin, Leptinrezeptor und AgRP sowie verschiedene Markerlinien in der frühen Entwicklung etabliert.

Während die Kerngene und -mechanismen zwischen Mäusen, Fischen und Männern konserviert sind, bestehen wesentliche Unterschiede im Detail. Ein Schwerpunkt des Labors ist es, eine Roadmap zur metabolischen Kontrolle im Zebrafisch zu erstellen, um zu verstehen, welche Aspekte der Energiehomöostase funktionell erhalten sind und welche sich unterscheiden. Stärken liegen in beiden Antworten. Wo sie funktionell konserviert sind, kann der Fisch als ein Modellsystem verwendet werden, und die volle Leistung der Fischgenetik in Formen von Vorwärtsgenetik-Screens kann verwendet werden, um den konservierten Endophänotyp zu untersuchen.

Andere Aspekte des Metabolismus sind nicht so gut konserviert wie Leptin Biologie. Das Hormon in Mäusen wird nur in weiß exprimiert (Zhang et al. 1994), während es bei Fischen in den meisten bisher untersuchten Arten im Fettgewebe nicht vorkommt. Wir fanden heraus, dass überfütterte Zebrafische mit Leptin- oder Leptin-Rezeptor-Mutationen im Gegensatz zu Mäusen mit Leptin- oder Leptin-Rezeptor-Mutationen nicht fettleibig werden, ihr Phänotyp liegt jedoch in der Glukoseregulation. Bei Mäusen mit dieser Mutation sind Adipositas und Diabetes komorbid. Das wirft faszinierende Fragen auf - wenn Leptin dem Gehirn nicht signalisiert, was Fett ist, was dann? Was ist der Mechanismus der Glukoregulation durch Leptin bei Fischen und können weitere Erkenntnisse genutzt werden, um zu untersuchen, warum Typ 2 Diabetes bei Menschen manchmal mit Adipositas komorbid ist, aber nicht immer?

Die langfristigen Ziele dieser Forschung sind dreifach: 1) Verbesserung abnormaler Homöostasemuster (mit Auswirkungen auf Tierarten), 2) Einblick in die Evolution der biologischen Vielfalt und 3) Verbesserung des Wachstumsverhaltens von Nutztieren (Domestizierung als ökologisches Tier) Nische).

Weitere Informationen und Hintergrundinformationen zur Energie-Homöostase von Säugetieren ohne Säugetiere finden Sie im aktuellen Forschungsthema, das ich bearbeitet habe: https://www.frontiersin.org/research-topics/4907/comparative-studies-of-energy-homeostasis-in-vertebrates